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Rat Behavior and Biology : Rats bleu australien : une hypothèse

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Rats bleu australien : une hypothèse
(http://www.ratbehavior.org/AustralianBlue.htm)


Auteur original : Anne Hanson (25 octobre 2006)
Traduction : Cécile Voisin (6 février 2011)
Correction : Charlotte Dumartin, Estelle Deyrieux, Laura de Paepe et Bérangère Castel


Sommaire

Introduction

En 2003, la communauté des éleveurs de rats domestiques a appris l'existence de problèmes associés à la nouvelle couleur bleue des rats en Australie. Les rats bleu australien présentent une constellation de symptômes incluant un saignement prolongé suite à une blessure, une immunodéficience (qui mène a de constantes infections respiratoires, des infections de la peau, des abcès, des ulcères), l'apparition très précoce de tumeurs, des problèmes de reproduction, des soucis de croissance, ainsi qu'une mort très jeune et imprévue (York 2003, AUSRFS, Pipsqueeks Mousery).

De probables analogues humains et des maladies similaires ont été examinés, tels que la maladie de Willebrand, l'hémophilie et la résistance à la warfarine. Cependant, aucune de ces suggestions n'explique entièrement ce problème. Les deux premières suggestions, la maladie de Willebrand et l'hémophilie, sont des perturbations de la coagulation du sang. Ils n'expliquent pas les autres caractéristiques des rats bleu australien tels que l'immunodéficience et le pourquoi de l'association de ces symptômes à la robe couleur bleue.

La troisième suggestion, la résistance à la warfarine, est une caractéristique transmissible qui rend le sang résistant à la warfarine qui dilue le sang (utilisée dans la mort au rat). Il y a aussi une preuve que la mutation de résistance à la warfirine pourrait détériorer un facteur de coagulation du sang (Rost et al. 2004). Cependant, comme pour la maladie de Willebrand et l'hémophilie, la résistance à la warfarine n'expliquerait pas l'immunodéficience ou l'hypopigmentation des rats bleu australien.

Y a-t-il des possibilités qui expliquerait tous les symptômes présentés par les rats bleu australien, et non juste leur problème sanguin ?

Oui. Les troubles des organites apparentés aux lysosomes donnent naissance à des individus avec une pigmentation diluée, une fonction immunitaire très basse, et des saignements prolongés. Ce type de trouble rare a été découvert chez de nombreuses espèces, incluant les rats, les souris, les visons, les bovins, les chats, les êtres humains et les orques. Il affecte le développement et le fonctionnement de certaines organites "apparentés aux lysosomes" à l'intérieur des cellules, particulièrement dans les cellules impliquées dans la réponse immunitaire, la production de pigments, et la coagulation du sang.

Un trouble dans le développement et la fonction de ces organites apparentés aux lysosomes peut être causé par différentes mutations dans différents gènes. Les mutations donnent naissance à des symptômes légèrement différents, tels que le syndrome de Chediak-Higashi et le syndrome de Hermansky-Pudlak. J'émets l'hypothèse que la mutation bleu australien pourrait être un trouble des organites apparentés aux lysosomes qui donnent naissance à un trouble similaire au syndrome de Chediak-Higashi.

Y a-t-il des troubles chez les rats de laboratoires similaires à la mutation bleu australien ?

En d'autres mots, y a-t-il des troubles causant une réduction de pigmentation, un saignement prolongé, et une immunodéficience chez les rats de laboratoire ?

Oui.

En 1989, Nishimura et al. ont décrit une nouvelle mutation qui est apparue dans une colonie de rats de même souche conservée à l'Hamamatsu University School of Medicine, une colonie originaire de l'Australian National Institute of Genetics. Ces rats présentaient une pigmentation diluée et des temps de saignement allongés. Après amputation du bout de la queue, les rats normaux saignent pendant environ 5 à 6 minutes avant coagulation, alors que les rats mutants n'arrêtent pas de saigner même après 15 minutes. Ces rats présentaient aussi une nette diminution de la fonction de défense de leur système immunitaire, bien qu'ils ne semblaient pas particulièrement prédisposés aux infections dans le laboratoire.

Après examen de certains types de cellule sous microscope, Nishimura et al.(1989) ont découvert que ces rats avaient des granules géantes dans leurs cellules pigmentaires et dans leurs globules blancs, comme dans leurs mastocytes et leurs neutrophiles.

Les auteurs ont nommé la mutation autosomique récessive beige, d'après la couleur de pelage diluée du rat et une mutation similaire chez les souris, et ont suggéré que cette mutation était similaire au syndrome Chediak-Higashi que l'on retrouve chez les êtres humains et d'autres espèces.

Études complémentaires

Un examen complémentaire de ces rats beige a révélé qu'ils avaient des granules géantes dans une large variété de tissus, incluant le foie, les reins, les poumons, la moelle osseuse, le sang périphérique, l'estomac, les intestins, la peau et la thyroïde (Ozaki et al. 1994).

Les troubles sanguins des rats beige étaient en plus caractérisés par la maladie plaquettaire du pool vide. Les rats beige ont un nombre normal de plaquettes, mais ces plaquettes sont moins capables de se regrouper pour former un caillot. Les plaquettes des rats beige ont moins de granules denses et un plus faible taux d'adénosine-diphosphate et de sérotonine (Ozaki et al. 1998).

Dans le laboratoire, les rats beige vivaient longtemps, mais quand on faisait sur eux des expériences, ils était plus susceptibles d'attraper des infections parasitaires que les rats normaux (Nishimura et al. 1990).

La mutation beige était finalement située sur le chromosome 17 du locus Lyst (Nishikawa et Nishimura 2000).

Un second mutant beige spontané

Une autre mutation causant une dilution de la couleur du pelage, une période de saignement prolongée, et des granules plus larges est apparue indépendamment dans d'autres lignées de rats en 2003 (Mori et al. 2003), et s'est révélée être une seconde mutation spontanée du même gène beige (Masui et al. 2004).

Les êtres humains peuvent-ils aussi avoir ce trouble ?

Oui.

Syndrome Chediak-Higashi (CHS)

Les individus avec le CHS sont caractérisés par une pigmentation réduite (cheveux blonds argentés, yeux bleus pâles), un saignement prolongé, une sévère déficience immunitaire, et un dysfonctionnement neurologique progressif. Les individus ont aussi des infections pulmonaires et sinusales récurrentes, et de régulières infections de la peau (allant des pyodermites superficielles aux profonds abcès sous-cutanés, en passant par des ulcères). Ils peuvent aussi présenter une fièvre non-liée à une infection, et une maladie des gencives (eMedicine, OMIM, Dell'Angelica et al. 2000, Shiflett et al. 2002, Ward et al. 2002, Windhorst et Padgett 1973).

La mortalité est élevée. La mort a généralement lieu avant l'âge de 10 ans, bien que certains individus aient survécu à la vingtaine. La mort vient généralement d'une infection, d'un saignement, ou du développement d'une phase accélérée ressemblant à un lymphome.

Quatre-vingt pour cent des patients passent par des phases accélérées ressemblant à des lymphomes. Cette phase est une infiltration non-maligne de multiples organes ressemblant à un lymphome (lymphosarcome), un cancer du système lymphatique. La phase accélérée est déclenchée par des virus et mène à des infections massives de la peau, des poumons et du système respiratoire suivis de mort. Le CHS est autosomique récessif (eMedicine, OMIM, Dell'Angelica et al. 2000).

On pense que la mutation beige chez les rats est un analogue du syndrome Chediak-Higashi chez les êtres humains.

Syndrome Hermansky-Pudlak (HPS)

Les individus avec le HPS sont caractérisés par un manque partiel de pigmentation (cheveux blonds et peau pâle, bien que certains aient des cheveux et des yeux marrons), un saignement prolongé, et des problèmes avec l'élimination des déchets cellulaires : plus précisément, une surcharge lysosomale en céroïdes (cause une accumulation de substance cireuse dans les cellules). Les problèmes de surcharge lysosomale en céroïde peuvent causer des fibroses pulmonaires (cicatrices sur les poumons), des maladies inflammatoires intestinales (incluant diarrhée, perte de poids, etc.), et des maladies des reins. Les individus les plus affectés sont aveugles à cause d'une absence de pigmentation des yeux (eMedicine, OMIM, Dell'Angelica et al. 2000).

Environ 70 % des individus affectés meurent de complications du HPS. La fibrose pulmonaire cause la mort de la moitié des individus atteints de HPS, habituellement vers leur trentaine. Le saignement entraine la mort de 10 % des individus affectés. D'autres causes de mort incluent les blessures intestinales, du foie et des reins (eMedicine).

Les autres syndromes apparentés sont :

  • Le syndrome de Griscelli : caractérisé par une dilution de la couleur de la peau et des cheveux argentés, une sévère immunodéficience, et des troubles neurologiques. L'âge moyen de la mort est de 5 ans (eMedicine)
  • Le syndrome d'Elejade : caractérisé par des cheveux gris argentés, et des troubles neurologiques (attaques, hypotonie, retard du développement). La fonction immunitaire est normale. La mort est causée par des problèmes neurologiques et a généralement lieu durant l'enfance (eMedicine)

Et en ce qui concerne les autres espèces ?

Le Chediak-Higashi et les syndromes apparentés ont été découverts chez une large variété d'espèces en plus des êtres humains et des rats, incluant les souris, les visons, les bovins, les renards, les chats, et les orques (voir ci-dessous pour plus de détails).

Les symptômes ne sont pas identiques entre les différentes espèces, mais ont tendance à inclure une pigmentation réduite des poils et de la peau, un saignement prolongé, et dans certaines espèces une prédisposition aux infections accrue.

Qu'ont en commun ces syndromes ?

Les syndromes de Chediak-Higashi et d'Hermansky-Pudlak sont des exemples de troubles d'organites apparentés aux lysosomes.

Les cellules ont des petits organes à l'intérieur qui effectuent une variété de fonctions. Ces petits organes sont appelés organites. À une plus petite échelle, les organites sont aux cellules ce que les organes sont au corps : les organites sont les organes d'une cellule.

Ces organites peuvent être organisée en familles : un groupe d'organites partageant un lignage et des caractéristiques communes. Une de ces familles d'organites est les organites apparentés aux lysosomes.

Les organites apparentés aux lysosomes sont une famille d'organites qui sont attachés aux membranes internes de la cellule, qui ont un environnement interne acide, et contiennent des enzymes. On les retrouve dans plusieurs types de cellules différentes et ils ont plusieurs fonctions. Plus spécifiquement, les organites apparentés aux lysosomes sont impliqués dans le traitement des déchets de la cellule, la production de pigments, la coagulation du sang, et la réponse immunitaire (Tableau 1) (Dell'Angelica et al. 2000).

Tableau 1. Les organites apparentées aux lysosomes et leurs fonctions (adapté de Dell'Angelica et al. 2000)
Organites apparentés aux lysosomes Impliqué dans Fonction

Lysosomes

Retrait des déchets

Retirent et digèrent les déchets de la cellule. On les trouve dans toutes les cellules.

Mélanosomes Production de pigments Synthétisent et stockent les pigments de mélanine dans les cellules pigmentaires. Apportent les pigments sur le bord de la cellule pour le déposer dans les poils qui poussent.
Granules denses Coagulation du sang Jouent un rôle critique dans la coagulation du sang. Elles sont sécrétées par les plaquettes sanguines.
Granules lytiques Réponse immunitaire Elles sécrètent des macromolécules qui permettent aux lymphocytes T cytotoxiques (type de globule blanc) de détruire les cellules tumorale ou infectées par des virus.
CMH de classe II intracellulaires Réponse immunitaire Emplacement de la fixation des antigènes au complexe CMH dans les cellules présentatrices d'antigène du système immunitaire.
Granules neutrophiles azurophiles Réponse immunitaire Contiennent des enzymes tueurs de bactéries. On les trouve dans les neutrophiles (type de globule blanc) qui jouent un rôle central dans la défense contre les invasions de bactéries.
Granules basophiles Réponse immunitaire Contiennent des effecteurs d'inflammation (par exemple l'histamine). Situées dans les basophiles, qui sont des médiateurs cellulaires majeurs de inflammation associée à des maladies allergiques.

Plusieurs gènes sont impliqués dans le développement et le fonctionnement de cette famille d'organites apparentées aux lysosomes. Une mutation dans l'un de ces gènes aura donc une large variété de conséquences, telles qu'un trouble de production de pigment, de coagulation du sang et de la fonction immunitaire.

Exemples de gènes impliqués dans des troubles d'organites apparentés aux lysosomes


Chediak-Higashi est causé par un régulateur de trafic de lysosome appelé CHS1 (appelé autrefois LYST), situé sur le chromosome 1q42-43. Le CHS1 est impliqué dans les évènements déterminant la taille des lysosomes et des organites apparentés aux lysosomes, par fusion/fission. Le CH1 est aussi impliqué dans le transport des protéines vers et venant des organites lysosomes dans les cellules. Les individus affectés ont des organites apparentés aux lysosomes géants (les lysosomes des globules blancs, les granules azurophiliques, les mélanosomes dans les cellules de pigment) (OMIM, Dell'Angelica et al. 2000). Le même gène peut être impliqué dans le Chediak-Higashi chez différentes espèces (Perou et Kaplan 1993, Shiflett et al. 2002).

Hermansky-Pudlak : Causé par des mélanosomes anormaux, une absence de granules denses, une fonction de lysosome anormale. Il y a plusieurs types différents de syndrome Hermansky-Pudlak, associés à plusieurs loci de gènes chez les humains : l'HPS1 joue un rôle dans la biogenèse des organites apparentés aux lysosomes, et l'ADTB3A fait l'intermédiaire dans le trafic des protéines membranaires vers les organites apparentés aux lysosomes. Il y a 16 mutations affectant au moins six protéines différentes associées au HPS chez les souris (Dell'Angelica et al. 2000, Li et al. 2004).

Est ce que la mutation bleu australien crée un trouble dans les organites apparentés aux lysosomes ?

Personne ne connait vraiment la réponse à cette question, et nous ne la connaitront pas avant que des études complémentaires soient faites.

Cependant, la constellation de symptômes présentés par les rats bleu australien (hypopigmentation, saignements prolongés, et déficience immunitaire (infections respiratoires et de la peau)) sont très représentatifs d'un trouble des organites apparentés aux lysosomes qui affecte les mélanosomes, les granules denses, et lié aux organites des cellules impliqués dans une fonction immunitaire.

La mutation bleu australien pourrait, ou non, impliquer le même gène que la mutation beige découverte chez les rats de laboratoire, mais le bleu australien pourrait bien affecter la même famille d'organites apparentés aux lysosomes, amenant ainsi une constellation de symptômes similaires aux syndromes de Chediak-Higashi et de Hermansky-Pudlak chez les humains et les autres espèces.

Analyse de cette hypothèse

Un simple test de cette hypothèse pourrait commencer par un échantillon non-invasif de sang et de poils de rats bleu australien et de rats normaux, suivi d'un bon maculage et d'un examen sous microscope optique. On pourrait examiner des granules de mélanines rares, élargies, et compactes chez les rats bleu australien contrairement aux rats normaux ayant des granules de mélanine nombreuses, petites et clairsemées. On pourrait examiner des cellules de globules blancs, comme les neutrophiles, avec des organites apparentés aux lysosomes plus larges que celles des rats normaux.

Par exemple, le protocole suivi par Kramer et al. en 1977 pour l'étude d'échantillons de poils et de sang chez les chats persans atteints du syndrome de Chediak-Higashi pourrait être adapté à une utilisation pour les rats. Voir aussi Prieur et Collier (1981) pour une comparaison morphologique des granules de mélanine dans les poils de chat ayant différentes dilutions de couleurs de pelage, incluant le Chediak-Higashi.

Des études additionnelles mentionnées dans cet article contiennent des méthodes plus invasives pour diagnostiquer le syndrome de Chediak-Higashi.

Tester l'hypothèse que la mutation bleu australien chez les rats cause un trouble dans les organites apparentés aux lysosomes similaire au syndrome de Chediak-Higashi serait approprié pour un petit projet tel qu'une thèse d'étudiant. Si quelqu'un conduit une telle étude, s'il vous plait pensez à moi et partagez moi vos résultats.

Annexe : Syndromes de Chediak-Higashi et de Hermansky-Pudlak chez les autres espèces

Souris

Le syndrome Chediak-Higashi chez les souris : De nombreuses mutations ont été identifiées chez les souris, elles sont homologues au syndrome de Chediak-Higashi chez les êtres humains. La première souris mutante a été faite il y a cinquante ans : elle avait un génotype noir et agouti, montrant une pigmentation réduite de la fourrure et la peau (Kelley 1957, Davisson et Lewis 1990). Ces souris affectées étaient colorées en beige, d'où la mutation appelée beige (Withan et Lane 1991).

Une seconde mutation spontanée est apparue plus tard sur un génotype non-agouti et noir. Ces souris ont une fourrure anthracite et sont les souris "beige" le plus souvent utilisées en laboratoire aujourd'hui (Witham et Lane 1991).

Les souris affectées ont une pigmentation réduite de leurs poils et de leur peau, et une couleur des yeux allant du rubis au presque noir. La couleur réelle de pelage dépend du génotype (Sundberg 1992).

Les granules de mélanine des souris beige sont larges et massives mais peu nombreuses, menant à une coloration diluée des poils et de la peau. Une large variété de cellules ont des granules géantes, incluant certains types de globules blancs, et les cellules de différents organes tels que les reins et les poumons (Lutzner et al. 1967, Sundberg 1992). Avec l'âge, les souris affectées présentent des troubles neurologiques progressifs (Murphy et Roths 1978).

Toutes les souris beige sont immunodéficientes, avec des déficiences dans leur capacité à tuer les bactéries, dans la réponse aux tumeurs des anticorps-T cytotoxiques, et dans le fonctionnement de leurs cellules tueuses naturelles. Elles sont donc plus sensibles aux maladies infectieuses. Les hétérozygotes ont aussi un saignement prolongé prenant la forme d'une maladie plaquettaire du pool vide. Les souris beige sont plus légères et meurent plus jeunes que les souris normales (Sundberg 1992).

Le syndrome Hermansky-Pudlak chez les souris :

Le syndrome d'Hermansky-Pudlak est caractérisé par une hypopigmentation (par exemple : pelage bleu et yeux rubis), une vision faible, un saignement prolongé, et une mort jeune de maladie pulmonaire. Ces caractéristiques sont causées par des cellules pigmentaires anormales, des granules denses anormales dans les plaquettes sanguines, et une disposition anormale d'usure des cellules. La nuance de la couleur de fourrure et le degré de dilution dépend d'autres gènes (Li et al. 2004).

Il y a plusieurs formes de syndrome d'Hermanskly-Pudlak chez les souris. Chacun est causé par une mutation différente. Ils affectent tous le développement des organites apparentés aux lysosomes

  • Photos de souris Hermansky-Pudlak, Chediak-Higashi et témoins (Li et al. 2004)
    • La souris Chediak-Higashi est Lyst (bg-J) (troisième rang, quatrième colonne)
    • Les souris témoins sont C57BL/6J (premier rang en partant du haut, colonne 1), C3H/HeJ (rang 4, colonne 1), et DBA/2J (rang 5, colonne 3)
    • Le reste des souris ont des génotypes variés du syndrome Hermansky-Pudlak


Vison

Le syndrome de Chediak-Higashi a été découvert chez les visons à la fourrure bleu-gris appelée "aléoutienne". Les fourrures de ces animaux sont appelées "bleu iris" (par exemple les chapeaux, les manteaux et les caches-oreilles bleu iris). Les fourrures bleu iris ont plus de valeur que les fourrures normales, donc les visons avec cette caractéristique sont reproduits préférentiellement (Padgett et al.1964).

Les visons aléoutiens ont des granulations anormales de leurs leucocytes (globules blancs) et quelques inclusions cytoplasmiques (Padgett et al. 1964, Lutzner et al. 1965). Le trouble est hérité comme simple récessif : les individus homozygotes montrent des troubles alors que les porteurs hétérozygotes ne montrent aucun symptôme (Padgett et al. 1964).

Le trouble de leucocyte a été découvert chez les visons qui étaient homozygotes pour l'aléoutien. Ces visons n'étaient pas tous pâles, gris et bleu aléoutien : certains étaient saphir, triple pearl, blancs aux yeux rouges Hedlund, lavande, bleu iris, et bleu neige. Cependant, tous les phénotypes de ces visons étaient homozygotes pour l'aléoutien et ils avaient tous des couleurs pâles. Ces différentes nuances de couleur de fourrure dépendent de la présence des autres gènes de couleur de fourrure additionnés à l'aléoutien (Padgett et al. 1964).

Les visons aléoutiens sont plus faibles que les visons normaux : ils ont de plus petites portées de petits plus faibles (Helgebostad 1963) et sont sujets aux abcès de la peau (American Fur Breeder, 1961, p. 111).

Vache

Le syndrome Chediak-Higashi a été identifié dans plusieurs lignées différentes de vaches :

Vache Hereford : Les vaches affectées sont blanches avec des yeux gris hypopigmentés avec une légère teinte beige alors que les Hereford normales sont rousses. Ces vaches ont une granulation anormale de leurs leucocytes (globule blanc). Les vaches présentent une plus grande prédisposition aux maladies. Aucun des individus affectés n'a survécu plus de quatre ans (Padgett et al. 1964).

Vache Japanese Black : Les vaches affectées ont un albinisme partiel et présentent une période de saignement prolongée (Shiraishi et al. 2002). Le gène responsable se trouve sur le chromosome 28 du bovin, à un emplacement homologue au Chediak-Higashi des êtres humains (Kunieda et al. 2000).

Vache Brangus : Le Chediak-Higashi a été reporté chez trois veaux Brangus (Ayers et al. 1988). Les veaux affectés ont une robe gris pâle hypopigmentée au lieu de leur robe noire, et leurs yeux sont gris au lieu de marron foncé à noir. L'un des veaux présentait un abcès sur le côté gauche de sa mâchoire et un ulcère à la base de sa langue. Le second veau saignait pendant un temps anormalement long (30 heures) en réponse à une petite écorchure, et à 18 mois il a développé une ecchymose massive résultant probablement d'un coup. Certains types de globules blancs des veaux comportaient des granules anormales et élargies, et leurs poils présentaient une distribution anormale de pigmentation.

Renards

Nes et al. (1983) décrivent un syndrome ressemblant au Chediak-Higashi chez le renard bleu arctique (Alopex lagopus). Les renards affectés ont des périodes de saignement très prolongées en réponse à des blessures mineures. Ces renards ont un nombre normal de plaquettes, mais l'agrégation de ces plaquettes est réduite (Sjaastad et al. 1990).

Orques

Le Chediak-Higashi a été diagnostiqué chez un jeune orque sauvage au début des années 70. L'orque a été gardé en captivité, où il fut appelé "Chimo" (photos). On a découvert qu'il avait un albinisme partiel : les photographies indiquent que sa peau était pâle alors que les orques normaux sont noirs. Il a une prédisposition augmentée aux infections bactériennes de la peau, des granules élargies dans ses globules blancs (neutrophiles), et des granules élargies dans les cellules pigmentaires. Il a vécu deux ans en captivité puis est mort d'un streptocoque qui s'est développé en pneumonie (Haley 1973, Taylor et Farrell, 1973).

Chats

Kramer et al. (1975) signale un trouble ressemblant à un Chediak-Higashi sur une lignée de chats persans. Les chats affectés ont une couleur "bleu fumée" et des yeux jaunes, des granules anormalement larges dans les neutrophiles de leur sang et de leur moelle osseuse, et des granules de mélanine élargies dans leurs poils et leur peau. Leurs poils ont de longs et larges rassemblements de mélanine au lieu de granules marrons foncées, nombreuses, petites et éparses que l'on retrouve dans les poils normaux. La peau a quelques granules de mélanine anormalement larges. Certains des chats ont aussi développé une cataracte bilatérale à l'âge de trois mois (Kramer et al. 1977).

Les chats affectés saignent plus profusément et pendant une plus longue période que les chats normaux. Les chats affectés développent aussi des ecchymoses après une prise de sang, ce que ne font pas les chats normaux. Les chats ne montrent aucune prédisposition aux maladies, mais le nombre de chats examinés était très petit, donc on ne peut pas conclure que les chats Chediak-Higashi sont aussi résistants aux infections que les chats normaux (Kramer et al. 1977).

Il est possible de diagnostiquer le syndrome Chediak-Higashi de manière prénatale chez les chats, en cherchant dans les fœtus des granules élargies dans les neutrophile (type de globule blanc) dans le sang fœtal (Kahraman et Prieur 1989), et des lysosomes élargis dans les tissus chorioniques (Kahraman et Prieur 1991) et le liquide amniotique (Kahraman et Prieur 1990).

Comparaisons

Voir Windhorst et Padgett (1973) pour un tableau comparant les aspects du syndrome de Chediak-Higashi chez les humains, les visons, les vaches et les souris.