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Rat Behavior and Biology : D'où vient la couleur de la robe du rat ?

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D'où vient la couleur de la robe du rat ?
(http://www.ratbehavior.org/CoatColorMutations.htm)


Auteur original : Anne Hanson (21 janvier 2010)
Traduction : Cécile Voisin (12 avril 2011)
Correction : Charlotte Dumartin, Estelle Deyrieux et Laura De Paepe
Retouche d'image : Nastasia Garsia Morais

Les rats ont une large variété de couleurs et marquages, allant du noir uni au blanc, des bruns foncés aux teintes hâlées chaudes en passant par les crèmes, du gris ardoise au bleu pâle. Les rats peuvent présenter des tâches blanches qui vont d'une petite tâche sur la poitrine à une grosse tâche sur le ventre en passant par un marquage blanc avec une tête pigmentée et d'autres. La variation est immense ! D'où viennent ces couleurs et marquages ? Comment sont fabriqués et intégrés à la fourrure les différents pigments ? Comment des mutations dans le processus de production pigmentaire produisent-elles les différentes couleurs que l'on retrouve chez les rats ?

Démenti : Je suis une biologiste, non une éleveuse, et mon intérêt pour les robes des rats provient de ma fascination pour la biologie. Ainsi, ce n'est pas un article sur les standards du rat ! Si vous cherchez les standards de couleurs des rats, les descriptions, et leurs notations mendélienne associées, jetez un coup d'œil à l'un des nombreux sites d'organisations de rats domestiques comme AFRMA, RMFE, NFRS et AusRFS pour n'en citer que quelques-unes.

Toutes les couleurs de rats ne sont pas inclues ici car j'ai concentrémon attention sur les mutations dont les conséquences cellulaires sont connues. Il y a beaucoup d'autres couleurs dont les causes spécifiques ne sont pas encore connues.

Un mot sur les noms des couleurs : j'ai occasionnellement inclus des noms de couleurs pour les besoins de l'illustration. Notez, cependant, que ces noms de couleurs varient selon l'organisation et les pays. La même couleur peut porter différents noms ; un nom particulier peut faire référence à différentes couleurs, selon la personne à laquelle vous vous adressez. Enfin, une couleur particulière peut avoir plusieurs causes sous-jacentes, faites donc attention en extrapolant ce document à vos rats domestiques. En tout cas, j'ai essayé de rester à l'écart des noms et standards "officiels", et je me suis concentrée sur ce qui m'intéresse : la biologie de la pigmentation.


Sommaire

Une amorce de pigment

Les pigments sont fabriqués dans des cellules appelées mélanocytes. Lors du développement de l'embryon, les cellules qui vont devenir des mélanocytes (ces précurseurs sont appelés mélanoblastes) migrent de la zone dorsale (d'une région active le long du dos de l'embryon appelée crête neurale) vers le reste du corps. Ces cellules prennent position à la base des follicules pileux. Elles deviennent aussi parties intégrantes d'autres organes comme les yeux, l'oreille interne et autre systèmes neuraux (Figure 1). Si la migration de ces cellules est interrompue, alors certaines régions du corps n'auront pas de mélanocytes, et produiront des poils blancs.

Les mélanoblastes se différencient en mélanocytes, qui vivent dans la peau et à la base de chaque poil et produisent les pigments de mélanine. Les particules de pigments de mélanine, appelées granules, sont incorporées dans les poils en croissance (Figure 2).

Dans le mélanocyte...

Les particules pigmentaires, appelées granules, sont synthétisées dans de très petites vésicules à l'intérieur des mélanocytes. Ces vésicules sont appelées mélanosomes. Deux types de pigments sont produits dans les mélanosomes : Les pigments jaune-rouge appelés phéomélanines et les marron-noir appelés eumélanines.

Il y a en fait des mélanosomes séparés pour les deux types de pigment. Les phéomélanosomes spécialisés dans la création des phéomélanines jaune-rouge. Les eumélanosomes spécialisés dans la création d'eumélanines marron-noir.

Un mélanocyte peut permuter entre la production de pigments pâles et foncés dans un même poil. Dans ce cas cela fait des poils à bandes, comme ceux de l'allèle agouti.

Les mélanosomes produisent des pigments dans le mélanocyte. Les mélanosomes commencent leur voyage au milieu de la cellule mélanocyte, et migrent vers le côté extérieur de la cellule, via des projections appelées dendrites (Figure 3).

[Les mélanocytes sont en fait un type de cellule neurale, venant de la crête neurale, donc ils ont des propriétés similaires aux neurones comme les dendrites.]

Du côté extérieur de la cellule, les mélanosomes libèrent leur pigment, qui est ensuite incorporé dans les kératinocytes alentours et la tige du poil en croissance.

Comment les mélanosomes migrent-ils du milieu vers le bord du mélanocyte ? Les mélanosomes sont en fait attachés à une structure de microtubules, et sont transportés vers les dendrites sur des échelles d'actine. Les petits "pieds" qui escaladent les fibres d'actine sont appelés myosine 5 (Figure 4).

Dans le mélanosome...

Dans les mélanosomes, les mammifères produisent deux sortes de pigments : les eumélanines qui vont du brun foncé au noir, et les phéomélanines qui vont du rouge au jaune.

Les deux pigments sont fait avec le même produit de base, l'acide aminé tyrosine, et les premières étapes de la production sont les mêmes.

L'enzyme tyronisase (codée par un gène appelé chinchilla) convertie la tyrosine, qui n'a pas de couleur, en dopaquinone, qui n'a pas de couleur non plus. Les phéomélanines sont fabriquées à partir de cela.

Pour faire de l'eumélanine, la dopaquinone est convertie en dopachrome. La dopachrome peut prendre deux chemins vers l'eumélanine. Sur le premier chemin, la dopachrome se convertie en 5,6-dihydroxyindole (DHI), qui est marron, puis en quinone complexe composée de l'enzyme tyrosinase related protein I (TYRP1, produit par le gène brown). Sur le deuxième chemin elle se convertit en DHICA par dopachrome tautomérase (DCT) et de là en quinones complexes encore par TYRP1. Les quinones complexes sont ensuite polymérisées en eumélanine, qui est noire (Figure 5).

Note de la traduction : L'auteur a fait une erreur dans ce paragraphe en inversant les couleurs. En effet, le DHI est noir et le DHICA est marron. Exemple de source : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1409448


Les phéomélanosomes et les eumélanosomes sont en fait très différents intérieurement. Les phéomélanosomes sont de forme sphérique et sont très primitifs, ne produisant pas de TRP1, TRP2, et de protéine P (que l'on trouve dans le pink-eyed dilution). Ils sont seulement au tiers du niveau de tyrosinase des eumélanosomes.

Les eumélanosomes sont plus sophistiqués, ce sont des mélanosomes de forme ovale, qui produisent TRP1, TRP2, protéine P, et trois fois plus de tyrosinase que les phéomélanosomes.

Conclusion

Des variations dans la couleur du poil peuvent venir des différences dans la synthèse de pigments, résultant en granules pigmentaires noires, marrons, jaunes ou sans couleur, ou dans le dépôt de pigments sur la tige du poil. Des différences dans le dépôt de pigments sur le poil produit une variation dans l'intensité et le ton de la couleur. La couleur et le nombre de granules peut varier le long de la longueur d'un seul poil, ou entre différents poils. Une variation de pigmentation vient des comportements de migration des mélanocytes et de la distribution finale. Les zones avec mélanocytes deviennent pigmentées, mais les zones sans mélanocytes produisent des poils dépigmentés, blancs.

Dans les prochaines sections j'examinerai plusieurs mutations différentes prenant place le long de ce chemin, et comment ces mutations donnent naissance à la couleur finale de la robe. J'examinerai aussi d'autres effets "secondaires" de ces mutations, et des parallèles possibles avec la pigmentation humaine.

Mutations dans la distribution de mélanocytes

Un retard dans la migration de mélanocytes : les allèles hooded, spotting lethal et white spotting

Introduction

Le long du dos de l'embryon se développe un pli appelé tube neural, contenant une région active appelée la crête neurale. Cette région fournit les cellules pigmentaires (mélanocytes) qui migrent dans tout le corps.

Plus précisément, les cellules pigmentaires migrent vers des paires d'endroits spécifiques du corps ainsi que sur la ligne du dos. Il y a trois de ces endroits sur la tête (près de l'œil, près de l'oreille, et près du haut de la tête), et six endroits le long de chaque côté du corps, et plusieurs le long de la queue. Quelques cellules pigmentaires migrent vers chacun de ces endroits, où elles prolifèrent et migrent vers l'extérieur, se rejoignant pour former des tâches plus grandes, se propageant le long de pattes et de la tête jusqu'à ce qu'elles se rencontrent sous le menton, et le long du corps jusqu'à ce qu'elles se rencontrent sur le ventre (Cattanach 1999).

Une fois que les cellules pigmentaires ont terminé leur migration, elles prennent position à la base des follicules pileux. Là, elles synthétisent les pigments de mélanine, et les introduisent dans le poil en croissance. Normalement, tous les follicules pileux ont des cellules pigmentaires associées et toute la fourrure de l'animal est pigmentée. Mais si aucune cellule pigmentaire n'est associée au follicule, il n'y a pas de pigment dans ce poil. Les mutations qui affectent la distribution de cellules pigmentaires lors du développement de l'embryon déterminent quelles parties du corps ont des cellules pigmentaires, et produisent ainsi des pigments, et quelles parties du corps n'ont pas de cellules pigmentaires et produisent des poils dépigmentés.

Les cellules pigmentaires migrent aussi vers l'iris et la rétine de l'œil. Si l'iris n'a pas de cellules pigmentaires, il est rouge (chez les rats et souris) ou bleu (chez les chiens et chats). Les yeux vairons des rats sont causés par la migration des cellules pigmentaires vers un œil mais pas l'autre. (Note : le pelage blanc et les yeux rouges des albinos ne sont pas causés par un échec de la migration de cellule pigmentaire, mais par leur incapacité à produire des pigments).

Les cellules pigmentaires migrent aussi vers l'oreille interne (cochlée et strie vasculaire), où elles jouent une rôle indéterminé mais essentiel dans le maintien de l'audition. Si l'oreille interne n'a pas de cellules pigmentaires, l'individu peut être sourd.

Les cellules pigmentaires migrent aussi vers le cerveau, vers des zones comme le substantia nigra (partie du mésencéphale qui régule l'humeur, produit de la dopamine, et contrôle le mouvement volontaire), le locus cœruleus (partie du cerveau qui s'occupe de la réponse au stress) ainsi que d'autres zones comme les leptoméninges (membranes entourant le cerveau), les ganglions rachidiens et les ganglions crâniens. L'échec des cellules pigmentaires à rejoindre ces zones peut avoir une large gamme d'effets, comme un trouble du mouvement (ex : convulsions), et divers effets sur le comportement et la réponse individuelle au stress.

Les cellules pigmentaires sont donc impliquées dans les zones du cerveau liées à l'humeur et à la réponse au stress. Cette connexion entre la dépigmentation et le comportement joue probablement un rôle dans la domestication animale. En les sélectionnant pour leur docilité, les éleveurs ont sélectionné une migration différente de cellules pigmentaires dans le système nerveux, créant des animaux plus calmes. Un effet secondaire de cette sélection comportementale a été le changement dans la migration de cellules pigmentaires, entraînant un pelage bicolore. Ce pelage bicolore et la docilité associée se retrouvent chez plusieurs espèces domestiques différentes (chevaux, vaches, chiens, chats, oiseaux). En fait, la sélection des animaux sauvages pour leur comportement docile entraîne des zones dépigmentées sur la fourrure, comme chez les renards (Belyaev 1979, Trut 1999) et les rats (Trut et al. 1997). Notez, cependant, que si la dépigmentation est extrême, l'animal peut avoir des troubles neurologiques (Grandin 1998). Voici plus de détails sur la couleur de la robe, le tempérament et la domestication.

Les cellules pigmentaires ne sont pas les seules cellules qui migrent de la crête neurale. Les cellules neurales qui innervent les intestins font aussi cette migration. Si les cellules neurales nécessaires n'atteignent pas la fin de l'intestin, les intestins de l'animal ne fonctionnent pas correctement, rendant l'animal incapable de faire circuler les excréments, ce qui résulte en [[[Rat Behavior and Biology : Rats fléchés et mégacôlon | mégacôlon]].

Plusieurs mutations peuvent affecter la migration des cellules de la crête neurale. Chaque mutation est différente, chacune peut être modifiée par d'autres gènes. Chaque mutation peut avoir une constellation d'effets (effets pléiotropes) sur la couleur de la robe, le comportement, et la fonction sensorielle. C'est pourquoi la coloration blanche, les anomalies de couleur oculaire, la surdité, et le mégacôlon vont souvent de pair. Ils sont tous le résultat d'un retard de migration de cellule de la crête neurale.

L'allèle hooded

L'allèle hooded chez le rat retarde la migration des mélanocytes de la crête neurale (Figure 6). Par conséquent, les zones éloignées de la ligne dorsale (pattes, poitrine, ventre) n'ont pas de mélanocytes, et ces zones produisent des poils blancs, dépigmentés.

  • H = pelage normal, entièrement pigmenté
  • h = bicolore (hooded)


Il y a plusieurs allèles hooded différents qui entraînent des degrés différents de retard dans la migration de mélanocytes, ex : h(re) ("restricted" : limité, homozygote létal), h(i) (Irish), h(n) ("notch", capé), h(e) (extrême), qui produisent des quantités variables de dépigmentation (Robinson 1989). D'autres gènes influencent la disposition exacte des zones dépigmentées (Curtis & Dunning 1951), comme le locus modificateur h(l) pour une longue (long) rayure dorsale et h(s) pour une petite (short).

Exemples : Les rats H/H ont une distribution pigmentaire normale couvrant la totalité de leur corps, les rats H/h sont partiellement dépigmentés (ventre blanc et côtés pigmentés), connus comme berkshire, et les rats h/h sont hooded (tête et ligne dorsale pigmentées, corps blanc).

Analogues humains : l'analogue le plus bénin du gène hooded et le gène piebald chez les humains. Les humains atteints de piébaldisme ont une mèche blanche, pas de pigment sur le milieu du front, et d'autres tâches de dépigmentation ailleurs sur leurs corps.

Gènes spotting lethal et white spotting

es cellules de la crête neurale venant de son extrémité (appelées cellules entériques) migrent vers les intestins et sont responsables de l'innervation du côlon. La migration normale de mélanocytes et de cellules de la crête neurale entérique dépend de la présence d'endothéline-B et de récepteur d'endothéline-B, qui régulent la différenciation, prolifération, et migration des mélanocytes et cellules de la crête neurale entérique lors du développement.

Plusieurs mutations peuvent affecter cette progression.

Le spotting lethal, une mutation du récepteur d'endothéline-B : Une délétion dans le gène codant pour le récepteur d'endothéline-B, (une mutation appelée spotting lethal (sl)) entraîne des problèmes de dispersion de mélanocytes et de cellules entériques chez les rats. Cela entraîne une dépigmentation du front (flèche) et une absence de connexion neurale vers le côlon, ce qui fait que les intestins ne peuvent pas évacuer. L'incapacité des intestins à évacuer est une maladie appelée mégacôlon, qui est mortelle (Dembowski et al. 2000, Tsaur et al. 1997, Kunieda et al. 1996, Gariepy 1996, Won et al. 2002).

  • Sl = normal
  • sl = spotting lethal


Note : les souris ont une mutation comparable affectant l'Endothéline B, appelée piebald spotting (s). Ils ont aussi une mutation séparée qui bouscule l'Endothéline 3 avec des effets similaires. Pouvant porter à confusion, cette mutation de l'Endothéline 3 chez les souris est appelée lethal spotting (ls), qui est différente du spotting lethal (sl) chez le rat. La personne ayant nommé ces mutations aurait besoin de se faire examiner la tête.

Pour en savoir plus sur le récepteur d'endothéline B et le mégacôlon chez les souris, consultez Zhu et al. 2004, et pour en savoir plus sur des modèles de souris atteintes du syndrome de Waardenburg, consultez Tachibana et al. 2003.

Le white spotting, une mutation dans la protéine KIT : Une mutation séparée, appelée white spotting (Ws) bouleverse la protéine KIT, un récepteur transmembranaire à activité tyrosine-kinase, qui est produite par le gène c-kit. La mutation est une délétion de 12 bases dans le gène c-kit (Tsujimura et al. 1991). La protéine KIT a un large éventail de fonctions ! La KIT est impliquée dans le développement des cellules souches sanguines (précurseurs des globules blancs et rouges), des mélanoblastes, et des cellules germinales primordiales, et de la migration de mélanoblaste (Horie et al. 1991). Ainsi, bouleverser la protéine KIT aura plusieurs effets, incluant : une dépigmentation de certaines zones (jusqu'à et impliquant l'entièrement blanc aux yeux noirs), et parfois une anémie, une déficience de mastocytes (et donc des déficiences de l'histamine et la sérotonine), des problèmes de reproduction et une surdité (Kitamura et al. 1994, Hoshino 2000, Sugimoto 1995).

Ce n'est, cependant, pas les seuls rôles de la protéine KIT. La KIT est aussi utilisée dans les contractions intestinales : des cellules spéciales dans la paroi intestinale, appelées cellules interstitielles de Cajal (CIC) génèrent de lentes vagues électriques dans l'appareil gastro-intestinal. Ces lentes vagues régulent la fréquence des contractions musculaires intestinales, donc les CIC sont critiques pour la motilité normale du petit intestin. Les CIC synthétisent la KIT, le produit du c-kit. Les rats atteints de la mutation white spotting ne produisent pas de KIT dans leurs intestins, et n'ont pas de lentes vagues électriques. Cela entraîne une contraction anormale et un mégacôlon (Takeda et al. 2001).

  • Ws = white spotting
  • ws = normal


Note : le white spotting (Ws) chez le rat est similaire, mais pas identique, au white spotting (W) chez la souris. Les deux sont des mutations du gène c-kit.

Exemples : le mégacôlon est connu pour être parfois associé au fléchage chez les rats. Certains marquages fléchés, comme le badger (front et flancs dépigmentés, parfois yeux vairons) peuvent avoir un plus gros risque de mégacôlon.

Notez, cependant, que le mégacôlon peut être causé par d'autres facteurs (ex : lignée de mégacôlon congénital pour cause inconnue, Lipman et al. 1998), que tous les fléchages ne sont pas causés par les gènes spotting lethal ou white spotting, et que tous les rats blazed/dépigmentés n'ont pas de mégacôlon !

Êtres humains et autres espèces : Les êtres humains ont aussi des mutations dans la migration des cellules pigmentaires, appelé syndrome de Waardenburg. Il y a plusieurs types de syndrome de Waardenburg, chacun causé par une mutation dans un gène différent (PAX3, MITF, EDNRB, EDN3 et SOX10). La forme la plus sévère de syndrome de Waardenburg, appelée Waardenburg Type 4 ou Waardenburg-Shah, inclue une dépigmentation, des anomalies de la couleur des yeux, et un mégacôlon (le mégacôlon est appelé maladie de Hirschprung chez les êtres humains).

Endothéline B : Chez les chevaux, une mutation de l'Endothéline B entraîne un syndrome létal du poulain blanc (Santschi et al. 1999). Pour en savoir plus, consultez la page Récepteur Endothéline.

Le gène KIT est impliqué dans la couleur blanche de certaines races de chiens, où on l'appelle spotting (s). Le spotting a plusieurs allèles chez les chiens. La forme dominante (S) produit un pelage massif, avec un peu de blanc autour des orteils, de la poitrine et du ventre. L'allèle Irish spotting s(i) produit un marquage blanc à l'avant de la tête, le cou, les membres inférieurs, la poitrine et le ventre (ex : boston terrier et basenji). Chez ces animaux, les cellules pigmentaires n'arrivent jamais à coloniser le cou (Cattanach 1999).

Le gène piebald spotting s(p) produit une distribution plus large de blanc (cocker spaniels, pointers). L'allèle le plus extrême, s(w) se retrouve chez les dalmatiens, les setter anglais, les bull terriers blancs, et les boxers blancs, où il produit un pelage blanc, parfois avec des tâches pigmentées. Chez ces animaux, la plupart du pelage est dépigmenté, mais quelques cellules pigmentaires arrivent à coloniser certains endroits (notamment autour des yeux et des oreilles), et prolifèrent pour produire des tâches noires (Cattanach 1999).

Cet allèle extrême s(w) est responsable de la haute fréquence de surdité chez les dalmatiens (20 à 30 % des dalmatiens ont des soucis d'audition : surdité bilatérale ou unilatérale). Notez, cependant, que les dalmatiens avec des tâches colorées sur leurs oreilles ont une fréquence de surdité plus faible, ce qui indique que si les cellules pigmentaires arrivent aux oreilles, l'audition a tendance à être normale (malheureusement, les tâches sont considérées comme une erreur chez les dalmatiens, donc les éleveurs reproduisent en essayant de ne pas en avoir et sélectionnent ainsi involontairement les chiens pour leur surdité : la poisse pour les chiens). Chose intéressante, les boston terriers ont le droit d'avoir des tâches sur la tête, et ils ont un plus faible taux de surdité (Cattanach 1999).

Une mutation du gène KIT est aussi responsable du schéma de couleur des Hereford (race bovine), mais elle n'est pas associée à la surdité. Notez, cependant, que les Hereford ont toutes des oreilles pigmentées.

Mutations dans la formation de mélanosome

Un problème dans l'origine des cellules menant aux mélanosomes : l'allèle red eyed dilution

Les mélanosomes sont de très petites vésicules que l'on trouve dans les cellules pigmentaires. Les pigments sont assemblés dans ces petits mélanosomes, qui sont ensuite transportés vers le bord de la cellule pigmentaire et qui déposent leur pigment dans le poil en croissance.

Les mélanosomes font en fait partie d'une famille d'"organes cellulaires" liés (organites) (Orlow 1995, 1998), qui inclue les lysosomes et les granules denses des plaquettes. Les lysosomes sont de petites vésicules dans les cellules qui contiennent les enzymes impliquées dans la dégradation des métabolites (déchets). Les granules denses des plaquettes se trouvent dans les plaquettes sanguines (elles stockent et sécrètent de l'adénosine, des nucléotides et de la sérotonine). Des défauts dans les granules denses des plaquettes entraînent une faible coagulation et un saignement prolongé.

Ces trois genres d'organites, mélanosomes, lysosomes et granules denses des plaquettes, descendent tous d'un ancêtre organite commun. Donc, chaque mutation qui affecte cet ancêtre commun affectera les descendants. La mutation récessive red-eyed dilution (r) a justement cet effet.

La mutation red-eyed dilution dérange le développement normale de ces organites. Cela entraîne un transport anormal de mélanosomes dans les cellules pigmentaires, ce qui cause un dépôt réduit de pigments dans leurs poils et yeux (d'où les yeux rouges et la fourrure pâle). Les rats homozygotes red-eyed dilution ont aussi un fonctionnement anormal des plaquettes, appelé Défaut de Stockage Granulaire Plaquettaire (LaVail 1981, Prieur 1984). Chez les rats ayant ce DSGP, les plaquettes ont une sécrétion défectueuse des médiateurs de la coagulation, ce qui entraîne des saignements abondants (Raymond et Dodds 1975, Tschopp et Baumgartner 1977, Kirchmeier et al. 1990, Magro et al. 1992).

La red-eyed dilution est très différente de la pink-eyed dilution, bien que les animaux puissent avoir une apparence similaire (bien que les rats rr aient des yeux bruns-rouges alors que les rats pp aient des yeux vraiment roses (LaVail 1981)). Génétiquement, cependant, ce sont des mutations vraiment différentes qui ont des effets très différents.

Exemples : Un rat agouti homozygote pour le red-eyed dilution aura une teinte dorée appelée topaze (Prieur 1984)

Note : Le agouti red-eyed dilution n'est pas la seule façon d'obtenir un rat de couleur topaze. Il y a aussi une mutation fawn séparée (f), qui réduit la pigmentation des animaux noirs et bleus, bien que son mécanisme cellulaire soit inconnu. Le fawn sur un rat noir produit un animal brun café, alors que le fawn sur un animal bleu produit un animal topaze (Castle et King 1947).

Autres effets : Les rats hooded topaze (rr sur agouti) sont très utilisés dans la recherche, et ont une liste entière de troubles associés :

  • hypertension (Rudofsky et Magro 1982, Kuijpers et al. 1986, Kuijpers et Jong 1986) menant à :
    • protéinurie (protéine dans l'urine) (Kuijpers et al. 1986, Kuijpers et Jong 1986)
    • sclérose glomérulaire focale (lésions des tissus rénaux) (Kreisberg et Karnovsky 1978)
    • insuffisance rénale (de Keijzer et al. 1989)
  • réponse altérée des mécanismes sérotoninergiques dans le système nerveux central (ex : Gudelsky et al. 1985, Wang et al. 1988). Pour plus de détails, consultez Hulilhan-Giglin, 1992, 1993, Chen et Lawrence 2000.
  • alcoolisme (Daoust et al. 1991, Overstreet et al. 1992, Rezvani et al. 2002).
  • forte anxiété sociale et faible agressivité (Kantor et al. 2000).


Les rats hooded topaze ont été utilisés comme modèle animal pour les troubles psychiatriques humains impliquant des anomalies du fonctionnement de sérotonine, telles que :

  • dépression (Overstreet et al. 1992, Rezvani et al. 2002)
  • anxiété (Altemus 1994)
  • troubles obsessionnels compulsifs
  • troubles de l'alimentation


Seul le défaut de stockage granulaire plaquettaire dont nous avons parlé plus haut, et un trouble de la consommation de sérotonine (Tobach et al. 1984) se sont révélés être causés par le gène red-eyed dilution (Hamada 1997, Fugimori et al. 1998, Prieur 1984). Beaucoup de ces autres troubles peuvent être causés par d'autres gènes, qui sont associés avec ces lignées de rats topazes de laboratoire (Overstreet et Rezvani 1996, Overstreet et al. 1999, Rezvani et al. 2002).

Analogues humains : Il y a au moins 15 analogues chez les souris, incluant : les oreilles claires, les yeux bordeaux, blafards, perles et rubis. Comme le red-eyed dilution, ces mutations analogues affectent les mélanosomes , le stockage granulaire plaquettaire et les lysosomes. Cependant, aucune de ces mutations analogues n'est exactement la même mutation que le red-eyed dilution. En d'autres mots, ces analogues affectent le même procédé mais de manières différentes (Nguyen et al. 2002, Prieur 1984).

Il y a plusieurs analogues humains qui montrent des déficiences du stockage plaquettaire et une dépigmentation :

Syndrome de Hermansky-Pudlak (SHP). Les individus atteints de SHP ont une dépigmentation, pouvant aller des cheveux et de la peau blancs, aux cheveux et la peau marrons en raison de nombreuses tâches de rousseur. Les individus atteins de SHP ont une acuité visuelle en baisse, des problèmes aux poumons (fibrose pulmonaire) et des problèmes intestinaux (colite granulomateuse). L'SHP est causé par un problème dans les protéines membranaires des trois organites mentionnées ci-dessus (mélanosomes, lysosomes, et stockage granulaire plaquettaire) qui entraîne un transport défectueux. Il y a au moins trois types d'SHP différents (Huizing et Gahl 2002). Il est rare chez les plupart des populations humaines, mais est le type d'albinisme le plus commun à Porto Rico. L'homologue chez la souris de l'SHP est l'oreille pâle.

Syndrome de Chediak Higashi (SCH). Les humains atteints de SCH présentent une profonde dépigmentation de la peau, de sévères infections récurrentes, et une prolifération de tissu lymphoïde (trouble lymphoprolifératif) et un engourdissement des extrémités (neuropathie périphérique progressive). Les individus atteints de SCH ont des mélanosomes géants dans leurs mélanocytes et des lysosomes géants dans leurs globules blancs (leucocytes). C'est une maladie sérieuse et beaucoup de personnes attentes de SCH meurent prématurément. Le SCH se retrouve aussi chez les visons, les souris et les chats. L'homologue du SCH chez la souris est le beige. Il y a aussi au moins un cas dans les documents de rats beige avec les symptômes du SCH (Ozaki et al. 1998).

Mutations dans le transport et le dépôt de pigment

Alternance du clair et du foncé sur un seul poil : le noir et l'allèle agouti

Les mélanocytes produisent deux types de pigment, les eumélanines marron-noir et les phéomélanines rouge-jaune. Les proportions relatives de ces pigments sont régulées par :

(1) L'alpha-MSH, qui s'attache à une récepteur de la mélanocortine appelé MC1R sur les mélanocytes et les stimulent pour produire des eumélanines marron-noir en stimulant la production de tyrosinase, et

(2) la protéine Agouti, qui empêche le MSH de s'attacher au MC1R et résulte dans les production de phéomélanines rouge-jaune (Lu et al. 1994).

L'Agouti a une voie d'action séparée ainsi : l'Agouti empêche la mélanogenèse et réduit généralement la synthèse des deux pigments (Graham et al. 1997).

  • A = agouti
  • a = non-agouti


Ainsi, les rats avec la protéine agouti alternent entre la production de pigment marron-noir et rouge-jaune, produisant des poils à bande, qui est le phénotype sauvage du rat brun. Les rats sans protéine agouti n'alternent pas. Ils produisent des eumélanines continuellement et leurs poils ont la même couleur foncé le long de la tige.

Exemples : Les rats aa ont des poils unis (sans autre modificateur, ces rats sont noirs), les rats A ont des poils à bandes, appelés agouti.

Autres effets : La protéine Agouti empêche aussi le MSH de s'attacher à des récepteurs de la mélanocortine sur les cellules neurales (Lu et al. 1994, Willard et al. 1995). Ces mélanocortines sont des neuromodulateurs puissants qui ont divers effets sur le comportement et la physiologie des mammifères, ainsi les rats non-agouti sont plus calmes et faciles à manipuler que les rats agouti (Keeler 1942, Cottle et Price 1987). Les différences comportementales entre les rats agouti et non-agouti sont probablement dues à la régulation de MSH et à ses effets sur le cerveau et son comportement ultérieur.

Le gène agouti a donc un impact sur le comportement et peut être important dans la domestication du rat. Quatre-vingt pour cent des lignées de rat de laboratoire domestique sont homozygotes pour l'allèle non-agouti (voir Price 2002 p. 16-17 pour une analyse).

Un effet secondaire additionnel se produit dans un mutant avec sur-expression d'agouti chez la souris. L'Agouti s'attache au récepteurs 4 de la mélanocortine (MC4) dans le cerveau, qui sont impliqués dans l'absorption de nourriture et l'homéostasie (Skuladottir 1999). Les souris avec une sur-expression d'Agouti sont jaunes (venant d'une production exclusive de phéomélanine) et obèses à cause d'une absorption de nourriture accrue.

Analogues humains : Les humains ont un analogue agouti appelé protéine signal, ASIP, mais sont rôle est mal défini. Elle s'exprime surtout sur les tissus adipeux (graisse) où elle peut antagoniser l'un des récepteurs de la mélanocortine. Elle peut jouer un rôle dans l'homéostasie énergétique et probablement dans la pigmentation humaine (Voisey & Daal 2002).

Chose plus intéressante à propos de MC1R-MSH... comme on pouvait s'y attendre, une mutation du récepteur MCR1 aurait des conséquences intéressantes sur la pigmentation. Le MC1R s'attache au MSH, ce qui cause la production d'eumélanine foncée. Avec un MC1R non-fonctionnel, le MSH ne peut pas s'accrocher, et les mélanosomes produisent seulement des phéomélanines clairs, jaunes ou rouges. Les mutations dans l' extension, le gène qui code le MC1R, n'existent pas chez les rats. Mais on les trouve chez beaucoup d'autres espèces, comme les souris, ce qui donne un pelage de couleur jaune (chez les souris le gène extension est appelée yellow (e)) (Robbins et al. 1993). On trouve aussi l'extension chez les renards roux, et chez des chiens comme les labradors jaunes, les golden retrievers, et les setters irlandais (Newton et al 2000 ; Everts et al. 2000).

D'autres mutations dans le MC1R entraînent son hyperactivité, attachant le MSH tout le temps et menant à une production continue d'eumélanine. Le noir des panthères noires est causée par une telle mutation (Robbins et al. 1993), tout comme le noir des moutons noirs (Vage et al. 1999). Les mutations de MSH hyperactif se produisent aussi chez les souris (Robbins et al. 1993).

Le MC1R varie selon les saisons chez certaines espèces, ce qui cause la transition des pelages pâles de l'hiver vers les pelages foncés de l'été et du printemps chez certains animaux.

Chez les êtres humains, les mutations dans les récepteurs de MC1R font que les mélanocytes synthétisent des phéomélanines rouge-jaune, ce qui produit des cheveux roux. Il y a six mutations connues dans le MC1R qui varient sur la force avec laquelle ils bousculent les fonction de MC1R. Les individus roux sont généralement homozygotes ou hétérozygotes composites (possédant deux types différents de mutations MC1R). Deux allèles de MC1R non-fonctionnel produiront des cheveux roux vifs. Les personnes avec juste un allèle de MC1R muté, ou des allèles qui affectent seulement partiellement le fonctionnement de MC1R peuvent varier de différentes teintes de roux, à une absence de roux. Environ 50 % des individus blancs portent un MC1R muté, ce qu'on pense associé de façon significative à la peau claire même si ça ne produit pas de cheveux roux (Ha et Rees 2001, Rees 2000, Schaffer et Bologna 2001).

Il s'avère que les phéomélanines ne sont pas aussi bonnes que les eumélanines pour protéger la peau des rayons ultraviolets, ce qui explique pourquoi les personnes rousses sont plus sujettes aux cancer de la peau.

Moins de pigments déposés dans le poil entraîne une couleur plus claire : le gène dilute

Une fois les pigments fabriqués, ils doivent être transportés vers les poils. Les particules de pigments, appelées granules, sont synthétisées dans de petites vésicules appelés mélanosomes, qui sont transportées via les dendrites du mélanocyte vers la tige du poil en croissance. Le transport est généralement très ordonné... les mélanosomes sont portés par de petits pieds moléculaires (la myosine 5, une protéine moteur dépendant de l'actine) le long de petites "échelles" moléculaires (filaments d'actine) contenus dans les projections des mélanocytes (dendrites) vers le bord de la cellule. Si ce système de transport est affecté, le transport vers le bord de la cellule n'est pas normal.

Les rats avec la mutation dilute (appelée Myo5a(d) dans les livres) produisent des types et des quantités normales de pigment dans leurs mélanocytes, mais le transport de ces pigments vers la tige du poil est bouleversée par une mutation dans la myosine 5. Certains mélanosomes et leurs pigments sont collés au centre de la cellule, incapables d'êtres transportés vers le bord de la cellules. Donc moins de pigments sont incorporés dans le poil, et quand ils sont incorporés ils ont tendance à être déposés en tas. Cela donne au pelage une couleur diluée, délavée (Wu et al. 1998, Wei et al. 1997).

  • d (aussi appelé MyoVa, Myo5a) = dilute
  • D = normal


Il y a plusieurs allèles du gène dilute, comme le dilute lethal et le dilute opisthotonus (dop), qui entraînent des défauts neurologiques sévères (ataxie, épilepsie) et parfois la mort dans son état homozygote (Futaki et al. 2000 ; Ohno et al., 1996 ; Dekker-Ohno 1993).

Exemples : Les rats qui sont génétiquement noirs mais ont la mutation dilute sont d'un gris ardoise appelé bleu.

Notez, cependant, qu'il y a plusieurs mutations différentes qui donnent naissance à des rats bleus chez les rats domestiques, donc il n'est pas évident de savoir quelle mutation du rat domestique (s'il y en a une) correspond à la mutation connue du MyoVa chez les rats de laboratoire. Notez aussi que les noms des différentes teintes de bleu chez les rats domestiques et les notations mendéliennes utilisées pour les désigner parmi les éleveurs de rats peuvent différer selon les organisations et les pays.

Autres effets : Le transport de pigment n'est pas la seule chose affectée quand la myosine 5 est bouleversée. La myosine 5 est aussi utilisée pour l'élaboration et le maintien des processus cellulaires des mélanocytes : les rats d homozygotes ont des mélanocytes avec des processus dendritiques moindres et plus fins. la myosine 5 est aussi responsable du traînement de réticulum endoplasmique (RE) vers le bord des cellules de Purkinje (neurones larges et importants dans le cerveau) où elle produit des flux de calcium. Si la myosine 5 est bouleversée, elle ne peut pas trainer le RE vers le bord de la cellule, les flux de calcium sont bouleversés, ce qui réduit la réactivité des cellules de Purkinje, ce qui entraîne des déficits neurologiques comme on en trouve dans certaines des plus sévères mutations dilute (voir Tab et al. 1998; Takagishi 1998; Hurvitz et al. 1993).

Analogues humains : la contrepartie humaine de la mutation dilute est présente de le syndrome de Griscelli Prunieras, une maladie autosomique récessive rare (Westbroek et al 2001). Il y a deux types. Les individus atteints de Griscelli de type 1 ont une mutation de la myosine 5 et se caractérisent par un albinisme partiel, une décoloration blonde-argenté des poils, et des déficits neurologiques. Les individus atteints de Griscelli de type 2 ont une mutation dans un autre transport de protéine, appelé Rab27a, et ils ont les symptômes du type 1 plus une immunodéficience primaire (Klein et al. 1994). Les mélanocytes des personnes atteintes des syndromes de Grisclli ont des dendrites courtes, trapues, et contiennent des mélanosomes mûrs, indiquant un blocage de transfert vers les kératinocytes alentours.

Mutations dans la synthèse pigmentaire

Une clé à molette tout au début : les mutations Chinchilla

L'une des premières mutations dans le chemin de production pigmentaire est une mutation dans l'enzyme tyrosinase, qui convertit le précurseur pigmentaire tyrosine en la prochaine étape. Le gène pour la tyrosinase est appelé chinchilla. Si une mutation dans le gène chinchilla donne une enzyme tyrosinase complètement non-fonctionelle, l'animal sera incapable de produire des pigments n'importe où dans le corps. Les animaux avec cette mutation sont appelés albinos.

Le gène chinchilla a d'autres mutations connues, cependant, et certaines d'entre elles entraînent une tyrosinase semi-fonctionelle. Cela crée des animaux avec une couleur diluée par rapport à ceux avec une tyrosinase normale. Dans la version acromélanique, la tyrosinase semi-fonctionelle est très fragile et dépend de la température. Une trop forte augmentation de la température et la tyrosinase casse. Les rats et autres animaux avec une tyrosinase sensible à la température produisent seulement des pigments dans les zones les plus froides de leur corps : les extrémités comme le nez, les oreilles, les pattes et la queue. Les animaux avec ces mutations sensibles à la température sont siamois ou himalayens. Pour une description plus spécifique de comment la tyrosinase produite par la mutation acromélanique diffère de la tyrosinase normale, voir Kwon et al. 1989.

Voici certaines des mutations du gène chinchilla pour la tyrosinase :

  • C = couleur unie
  • C(ch) = chinchilla
  • c(h) = acromélanisme (siamois)
  • c = albinos


Exemples : C(ch)C(ch) produit le chinchilla, mais c'est (d'après ce que je sais) inconnu chez les rats. Les rats cc sont albinos et les rats c(h)c(h) sont connus sous le nom de siamois. La combinaison c(h)c produit une pigmentation intermédiaire entre l'albinos et le siamois et est connue sous le nom d'himalayen.

Autres effets : l'absence de pigment de mélanine dans l'œil et les nerfs optiques entraîne un développement et un fonctionnement anormal, et ainsi une faible vision, et parfois une cécité (Balkema et Drager 1991). L'absence de fovéa, le nystagmus, le strabisme et l'acuité visuelle réduite sont courants dans tous les types d'albinisme. Pour en savoir plus sur comment les rats albinos voient le monde, lisez l'article intitulé " Que voient les rats ?"

Analogues humains : l'albinisme existe aussi chez les humains, où il est appelé albinisme oculo-cutané type 1 (AOC1). Il y a environ 60 mutations qui affectent le gène tyrosinase chez les humains (Oetting & King 1993, Spritz 1994). Le nombre de pigments produits par les individus dépend d'à quel point l'enzyme tyrosinase est bouleversé : l'expression pigmentaire peut aller de complètement absente (peau blanche, cheveux blancs et yeux dépigmentés) à presque normale.

Il y a aussi des analogues humains des mutations siamoises et himalayennes, une variante de l'AOC1. Comme les animaux siamois, les êtres humains ayant une tyrosinase sensible à la température ont des poils blancs dans les zones chaudes de leurs corps et des poils plus foncés dans les zones plus froides. Ils ont des axillaires (aisselles) blancs, un cuir chevelu presque blancs, des poils de bras bruns clairs et des poils de jambes bruns foncés, et pas de pigments de peau généralisés (King et al. 1991 ; Giebel et al. 1991 ; Oetting & King, le spectre clinique de l'albinisme chez les êtres humains).

Une environnement cellulaire pauvre pour la synthèse pigmentaire : la mutation pink-eyed dilution

La synthèse pigmentaire a lieu dans les mélanosomes : la tyrosine entre dans le mélanosome et l'enzyme tyrosinase le catalyse entre dopaquinine. Plus tard, le long du chemin de l'eumélanine, les protéines liés à la tyrosinase transforment les pigments marrons en eumélanines noires. Ces réactions chimiques peuvent être améliorées ou bouleversées par des changements dans le pH interne du mélanosome.

Le locus p code une protéine située sur la membrane de l'eumélanosome, une barrière qui laisse les molécules dans la cellule. La barrière semble aider à réguler le pH du mélanosome en laissant les anions à l'intérieur (une barrière différente reconnaît H+). Une mutation dans le locus p affecte cette barrière, changeant le pH normal, acide en un environnement neutre. Lorsque les protéines p ne sont plus présentes sur les phéomélanosomes, la production de phéomélanine n'est pas affectée par les mutations dans p.

Un environnement acide dans le mélanosome est requis pour une activité normale de tyrosinase (Brilliant et al. 2001. Strum 2001. Puri et al. 2000). Lorsque les mélanosomes sont acides, ils produisent plus de pigments, avec une augmentation préférentielle dans les eumélanines foncées. Quand ils sont neutres, ils produisent moins d'eumélanine, mais la phéomélanine est relativement peu affectée (Brilliant 2001). Le gène p pourrait être considéré comme un transporteur de tyrosine (Rinchik 1993), mais les preuves sont mitigées.

Donc l'allèle p dilue n'importe quelle couleur avec laquelle il se trouve, en réduisant les pigments noir-marron et en laissant ceux rouge-jaune seuls. Le résultat net, chez les rats, est la réduction des pigments d'eumélanine noirs, entraînant un pelage pâle et deux yeux roses.

La mutation p se trouve être une délétion incluant les exons 17 et 18. C'est une vieille mutation qui est partagée parnombre de lignées de rats de laboratoire (Kuramoto et al. 2005).

  • P = pigmentation normale
  • p = pink-eyed dilute


Exemples : chez le rat agouti, le pink-eyed dilution dilue les bandes foncées de chaque poil en couleur pâle, donnant une combinaison d'ensemble parfois appelée amber. Le noir est dilué en jaune pâle parfois appelé champagne.

Autres effets : Mélanosomes en faible nombre, de formes anormales.

Analogue humain : une variation normale dans le locus humain p entraîne des variations normales de couleurs de peaux parmi différents groupes ethniques.

L'effet puissant de la dilution p des rats a son analogue humain dans l'albinisme oculo-cutané de type 2 (AOC2). L'AOC2 est le type le plus commun d'albinisme chez les humains, surtout chez les gens ayant des ancêtres africains. Les caractéristiques sont très variables cependant, allant d'une pigmentation minimale à modérée des cheveux, de la peau et de l'iris. Les pigments peuvent être localisés dans des tâches de rousseur. Les descendants africains atteints d'AOC2 ont tendance à avoir des cheveux jaunes, une peau blanche avec des zones pigmentées, et des iris partiellement ou complètement pigmentés avec une mélanine hâlée. Le gène p chez les humains se trouve sur un segment du chromosome 15, qui est rayé chez les gens atteints des syndromes de Prader-Willi et d'Angelman, ce qui peut expliquer pourquoi les individus atteints de ces syndromes ont des cheveux, des yeux et une peau hypopigmentés (Rinchik et al. 1993, Brilliant et al. 1994).

Une dernière étape dans la production pigmentaire qui n'a pas lieu : la mutation brown

Après la dopaquinone, le chemin des pigments se coupe en deux. Une branche amène à l'eumélanine et l'autre amène à la phéomélanine. Une des mutations qui affecte la production d'eumélanine est une mutation dans le gène brown, qui code l'enzyme TYRP1, qui catalyse l'étape finale de la synthèse d'eumélanine : convertissant les pigments marrons en noirs. Avec un TYRP1 normal, l'étape finale a lieu et l'animal produit de l'eumélanine noire. Une mutation du TYRP1 signifie que cette étape finale ne peut pas avoir lieu, et les animaux avec cette mutation produisent de l'eumélanine marron. Il y a au moins deux types de mutations TYRP1 : une est une mutation dans le TYRP1 qui le rend non-fonctionnel, l'autre une mutation ailleurs qui fait produire du TYRP1 en petites quantités.

  • B = noir
  • b = marron (aussi connu comme TYRP1(b))


Exemples : Les rats homozygotes pour la mutation brown sont appelés chocolats, chez les chiens ils sont souvent appelés liver. Les rats agouti homozygotes pour le brown ont des eumélanines marrons au lieu de noires sur leurs poils, et sont parfois appelés agouti chocolat.

Autres effets : Les mutations TYRP1 affectent aussi la prolifération cellulaire et la maturation mélanosomique (Sarangarajan et al. 2000).

Analogues humains : les mutations dans le TYRP1 existent chez les êtres humains aussi, où elles produisent un albinisme oculo-cutané de type 3 (AOC3). Chez les êtres humains comme chez les souris et les rats, le TYRP1 catalyse la synthèse d'eumélanine, mais chez les êtres humains cela peut avoir des rôles supplémentaires, comme le maintien de la stabilité de la tyrosinase et la modulation de son activité. Il maintient aussi la structure des mélanosomes et affecte la production de mélanocyte et la mort cellulaire (Sarangarajan & Boissy 2001, Sarangarajan et al. 2000).

L'albinisme oculo-cutané de type 3, aussi connu sous les noms d'albinisme oculo-cutané albinisme roux, xanthisme ou albinisme xanthique, est un trouble autosomique courant que l'on trouve chez les noirs (Manga 1997). Les personnes atteintes d'albinisme roux produisent des phéomélanines normales (rouges et jaunes) mais ne produisent pas les eumélanines noires, seulement les brunes. La première description faite d'une personne atteinte d'albinisme xanthique était celle de jumeaux afro-américains dont un avait une peau marron claire, des cheveux marrons clairs, et des iris bleus/gris alors que son frère avait une pigmentation normale. Plus d'individus ont été décrits depuis, comme des individus ayant une coloration de la peau rouge à auburn et des cheveux auburn, des iris presque translucides ; la photophobie et le nystagmus sont légers et l'acuité visuelle est normale ou presque normale.


Ressources en ligne :